一種主張在分子水準上生物的演變是由中性突變基因隨機漂變引起的進化理論。又稱分子進化的中性學說。這一學說由日本遺傳學傢木村資生1968年首先提出，1969年美國學者J.L.金和T.H.朱克斯又用大量分子生物學的資料肯定瞭這一學說。
提出中性學說的背景 20世紀50年年代以來，先後搞清楚瞭許多生物大分子的一級結構。通過比較不同生物的某些功能相同的蛋白質或核酸的氨基酸或核苷酸序列的差異，發現親緣關系近的差異較小，親緣關系遠的差異較大，與物種的表型進化情況基本一致（見分子進化）。分子進化至少有三個顯而易見的特點：一是多樣性程度高，與表型多態（在一相互交配的群體中存在著兩種或多種基因型的現象）相比，分子多態更為豐富（例如細胞色素C這種蛋白質分子在行有氧呼吸的不同物種中就有不同的分子結構）。二是各種同源分子對選擇大都是中性或近中性的，它們都有完整的高級結構，能夠很好地完成各自的功能（如脊椎動物的血紅蛋白分子都能運氧、各種生物的細胞色素C都能在氧化磷酸化中完成電子的傳遞等）。三是隨著生物從低級向高級演化，同源分子中逐年發生氨基酸或核苷酸的替換，且大致按每年每位置替換數恒定速率進化。關於大分子的進化性變化，早在1965年E.楚克坎德爾和L.鮑林以及E.馬戈利亞什和G.H.史密斯就已有過全面的論述。木村的功績是在理論上更進一步，把中性突變–遺傳隨機漂變放到決定性的位置上，提出分子進化的中性學說，較合理地解釋瞭分子進化的各種現象。
中性學說的依據 中性學說的出發點是中性突變。DNA產生突變的方式有：核苷酸的替換、缺失、附加和倒位，而最常發生的是核苷酸的替換。對一個密碼子來說，由於核苷酸替換可發生在三聯體的任一位置上，而每一位置都可能有三種替換方式，故一個核苷酸替換可有9種方式導致密碼子變換，如
因此，61種氨基酸密碼就可因一個核苷酸替換而產生(61×9＝)549種密碼子變換。AAA與AAG都是Lys的密碼子，這種密碼子變換並不引起氨基酸替換，稱
同義突變或
沉默突變。AGA是Arg的密碼子，UAA是終止密碼子，從AAA到AGA引起氨基酸替換，稱為
變義突變；從AAA到UAA則稱
無義突變，因為UAA代表終止信號。如果將549種變換對照遺傳密碼表逐一統計，可以發現由於遺傳密碼的簡並就保證瞭約1/4的替換為同義突變（表1）。
表1 由於一個核苷酸替換而引起的各種突變數目及其比例
| 類型 | 突變數 | 所占比例 |
|---|---|---|
| 同義突變 | 134 | 134/549即24.4% |
| 變義突變 | 392 | 392/549即71.4% |
| 無義突變 | 23 | 23/549即 4.2% |
氨基酸替換又分為不影響蛋白質功能的、性質相似的氨基酸之間的替換即保守替換（如Arg和Lys間，Phe和Tyr間，Glu和Asp間等）和影響蛋白質功能的、性質明顯不同的氨基酸之間的替換即非保守替換（如Asp和Val間，Phe和Ser間，Arg和Ile間等）。若每種方式以同樣概率發生，則由一個核苷酸替換所引起的全部氨基酸替換中有53%是保守替換，而從分子進化研究中觀察到的氨基酸替換來分析，保守替換可高達68%。同義突變和保守替換不改變或很少改變分子的結構與功能，所以在選擇上是中性的或近中性的。如上所述，這類變異在生物體內大量存在。此外，DNA的非編碼區以及基因的內含子區所發生的核苷酸替換，以及不轉譯成蛋白質的假基因中所發生的變化（這些都是分子進化研究的對象）等，也是中性的或近中性的。自然選擇對中性或近中性的突變不起作用，在眾多的中性突變中，哪一種變異能夠流傳、哪一種變異趨於消失全靠機遇，這種基因頻率的隨機變動就是遺傳漂變。遺傳漂變最初由S.賴特於20世紀30年代提出。他認為，當一個大群體劃分為若幹個小群體繁殖時，群體的基因組成實際上等於進行瞭一次隨機取樣。例如，假設有16個小島，每個島上都有遺傳型為Aa的公羊和母羊各一頭。這一對羊相互交配，子一代的基因型應為1AA:2Aa:1aa。如果群體較小，每島僅留下雌雄羊各一頭進行繁殖，就會產生如表2在假設的小島中，各種可能的基因型組合所示的結果。即16個小島中，1個小島隻留下AA雌和AA雄，A基因的頻率就從0.5變為1；另1小島隻留下aa雌和aa雄，a基因就得到瞭固定；其他14個小島上，A和a則以不同的比例保存（表2），而對16個島進行統計分析，基因A和a的頻率仍為0.5，三種基因型之比仍為1∶2∶1。由此賴特認為，遺傳漂變僅發生在小群體中，它對生物進化的貢獻是極其有限的。木村則證明，遺傳漂變並不限於小群體，對任何一個大小一定的群體，都能通過遺傳漂變引起基因的固定，從而導致發生進化性變化。他還提出，遺傳漂變是分子進化的基本動力。
表2 在假設的小島中，各種可能的基因型組合
分子進化速率與中性學說 分子進化速率是以每年每位置氨基酸或核苷酸替換數來表示的，以蛋白質分子為例其進化速率為：
式中
Daa是兩種不同生物同源蛋白質的氨基酸差異數；
Naa是構成同源蛋白質的氨基酸個數；
T是兩種生物的分歧進化時間。式中之所以要除以
2
T，是因為分歧進化是向兩條路線進行的。可以這樣理解：從一種生物回溯到分歧點再到第二種生物，其演化時間正好是
2
T。分子進化的特點之一是每一種生物大分子不論在何種生物都有一個大致恒定的進化速率。以血紅蛋白α–鏈為例，鯉與馬有66個氨基酸差異（圖1），地質資料表明魚類約起源於4億多年前的志留紀，若以4億年作為魚與馬的分歧進化時間，則從魚到馬的進化速率為：
馬與人有18個氨基酸差異（圖1），高等哺乳動物的輻射進化約出現於8 000萬年前，如以此作為馬與人的分歧進化時間，則從馬到人的進化速率為：
即血紅蛋白的α–鏈分子，無論是在從魚到馬還是在從馬到人的進化過程中，其進化速率基本上都是相同的。分子進化速率與種群大小、世代壽命和物種的生殖力均無關，也不受環境因素影響。這是自然選擇學說所不能解釋的，而中性學說對此卻能作出既簡明又合理的解釋。
圖1 幾種脊椎動物血紅蛋白α–鏈氨基酸序列差異的數目
中性學說與自然選擇學說的關系 木村資生一再聲明，中性學說並不否認自然選擇在決定適應進化過程中的作用，但認為在進化過程中隻有極少部分的DNA變化是適應的，而大多數表型上“無聲”的分子替換（它們對生物的生存和繁殖並沒有產生重大的影響），卻是通過隨機漂變在種內固定下來的。中性學說隻是強調分子水平上多數突變是中性的，並沒有說全部突變都是中性的。對於蛋白質來說，隻有不改變分子的三級結構和功能的那些氨基酸替換，才大致保持每年每位置上的恒定速度，否則就要受到自然選擇的作用，血紅蛋白分子就是一例。血紅蛋白β–鏈上的大多數氨基酸替換都是中性替換，這些替換的固定都是通過遺傳漂變實現的。但如果其第6位的谷氨酸被纈氨酸所替換，則在人血中就會出現不能運氧的鐮形紅細胞。如果所有紅細胞都是鐮形細胞（純合體），個體未到成年就會死去，這樣的突變當然要受到自然選擇的作用而最終被淘汰。而當基因處於雜合狀態時，由於雜合體（隻有部分紅細胞為鐮形細胞）提高瞭抗瘧能力，所以在某些瘧疾流行的地區這種雜合體就有明顯的優勢，以致此突變基因在該地區有非常高的頻率且能保持穩定。這種情況完全可用綜合進化論的“超顯性說”加以說明，而不能用遺傳漂變來解釋。中性學說認為，功能較次要的分子或分子片段的進化速率高於功能較重要的分子或分子片段的進化速率（表3）。
表3 幾種蛋白質的進化速率（以每年每個氨基酸位置的替換數表示）| 蛋白質 | Kaa(×10−9) |
|---|---|
| 血纖蛋白肽 | 8.3 |
| 胰核糖核酸酶 | 2.1 |
| 溶菌酶 | 2.0 |
| 血紅蛋白α –鏈 | 1.2 |
| 肌紅蛋白 | 0.89 |
| 胰島素 | 0.44 |
| 細胞色素C | 0.3 |
| 組蛋白H4 | 0.01 |
例如，血纖蛋白肽分子的進化速率是8.3×10−9/個（氨基酸)·年，而組蛋白H4則為1011/個（氨基酸)·年。從功能上看，血纖蛋白肽是在凝血過程中形成血纖蛋白時被排出的部分，不太重要；而組蛋白H4則是與染色體中DNA特異結合的蛋白質，在生物的遺傳和發育中有很重要的作用。又如胰島素原分子由A、B、C三部分組成，在形成胰島素時C被切除。從功能上看，C是不太重要的部分，其進化速率是2.4×10−9/個（氨基酸）·年，而A、B則是胰島素的主體，其進化速率是0.4×10−9/個（氨基酸）·年（圖2）。由此推斷，假基因應有較高的進化速率。通過對某些假基因核苷酸序列的分析比較，證明確實如此，其核苷酸替換率接近於基因的自發突變率。總之，功能重要的分子受自然選擇的影響大，功能次要的分子受自然選擇的影響小。生物大分子雖然有豐富的多樣性，但要維持正常的結構與功能，其替換就不可能完全隨機。不同分子受到的限制不同，所受到的選擇清除程度也不一樣，所以表現出不同的進化速率。由此可見，中性學說和達爾文的自然選擇學說不是對立的，不少學者認為，在理解生物進化上可把中性學說看作是附加在自然選擇學說中的一個原理，是在分子水平上對達爾文主義的補充和發展。
圖2 胰島素原各段進化速率的比較