一類存在於正常細胞中，抑制細胞增殖與癌變，並在兩個等位基因上缺失、突變或功能失活時可導致細胞惡性轉化、發生腫瘤的基因群。又稱抗癌基因（antioncogene）、腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene）或隱性癌基因（recessive oncogene）、腫瘤易感基因（tumor susceptible gene）。抑癌基因最早發現於正正常細胞和腫瘤細胞融合實驗。20世紀70年代初觀察到多株小鼠腫瘤細胞與正常小鼠細胞株融合後雜交細胞的成瘤能力受到抑制。A.昆德森等通過遺傳性腫瘤研究，進一步表明瞭正常細胞染色體上存在抑制腫瘤形成的基因。為抑癌基因的存在提供瞭強有力的證據。一個正常細胞轉化為癌細胞伴隨著一個或更多個抑癌基因功能之丟失。自20世紀80年代人類第一個抑癌基因Rb被克隆與鑒定後，相繼有20種以上的抑癌基因逐步被克隆和鑒定。表中列出一些主要的抑癌基因。它們編碼的蛋白分別具有轉錄調節因子（p53, WT1），細胞周期調節因子（pRb, p16）和參與信號通路調節（NF1）等方面的功能。其中一些基因可作用於多種類型腫瘤，也有的僅與特定類型的腫瘤有關。
人視網膜母細胞瘤基因——Rb基因是第一個被克隆出的抑癌基因。該基因編碼一個分子量約為110 000道爾頓的核內磷蛋白。在該蛋白傢族中有與其相關的兩類蛋白即p107和p130。pRb廣泛存在於不同組織中。當Rb二個等位基因丟失或失活時將導致細胞癌變。pRb是一個細胞生長負調因子，參與細胞增殖分化和癌化的調節。磷酸化是pRb功能重要調節因素。低（或去）磷酸化的pRb與轉錄因子E2F等結合並阻抑其活性，從而抑制細胞周期G1/S進程與細胞增殖；磷酸化的pRb則通過釋放與其結合的E2F，從而激活相關的細胞周期事件作用於細胞周期前進。此外，低磷酸化的pRb可通過抑制多種RNA聚合酶（polⅠ，polⅡ，polⅢ）影響細胞內生物合成，並可通過與Myo D作用，參與細胞終末分化之調節。Rb等位基因失活不僅存在於人視網膜母細胞瘤，也存在於其他腫瘤，如骨肉瘤，軟組織肉瘤，小細胞肺癌，前列腺癌，乳腺癌等。如將Rb正常基因引入骨肉瘤和視網膜母細胞瘤中，腫瘤惡性表型則受到抑制。
克隆的主要抑癌基因及其相關腫瘤| 抑癌基因名稱 | 染色體定位 | 可能的功能 | 相關腫瘤 |
|---|---|---|---|
| Rb | 13q14 | 細胞周期調節因子 | 視網膜母細胞瘤、骨肉瘤、小細胞肺癌、前列腺癌等 |
| p53 | 17p13 | 轉錄因子 | 膀胱癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、軟組織肉瘤、淋巴瘤、腦瘤等 |
| p16(MTS1)ARF(alternative reading frame) | 9p21 | 細胞增殖負調因子(cdk抑制因子） | 人黑色素癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、食管癌、淋巴瘤、白血病等 |
| WT1(Wilms tumor) | 11p13 | 轉錄因子 | 腎瘤等 |
| NF1(nearofibromatosis typeI) | 17q11 | GAP(GTPase activative) | 神經纖維瘤等 |
| APC(adenomatous polyp-osis coil) | 5q21 | 結合β–catenin作為轉錄因子抑制癌基因c–myc表達 | 結腸癌、肺癌、腎癌等 |
| BRCA1 | 轉錄因子，與DNA修復有關 | 乳腺癌 | |
| DCC(deleted in colorectal carcinoma) | 18q21 | 調節細胞黏附能力或可能是一種信號轉導受體 | 結腸癌 |
p53基因是另一個重要的抑癌基因。該基因編碼一個分子量為5.3×104道爾頓的核蛋白。野生型p53是多功能蛋白，能阻抑細胞周期進程和增殖，參與細胞分化、衰老和凋亡過程的調節。p53在細胞周期檢驗點特別是DNA損傷檢驗點中發揮重要的調控作用。當DNA損傷時，p53作為轉錄因子通過激活細胞周期負調因子p21的基因WAF1與Gadd45基因（生長抑制和DNA損傷誘導基因）的轉錄及影響細胞周期調節蛋白的作用，將細胞阻抑在G1期和G2期，贏得DNA修復時間，從而抵禦瞭基因組的重排及突變的積累，保證瞭遺傳性能的穩定。p53也可通過激活凋亡因子Apaf–1、Bax等基因轉錄，並可阻抑細胞凋亡抑制因子bcl–2的表達誘導細胞凋亡。野生型p53基因 突變率較高，它出現在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤中。當野生型p53突變後，不僅引起其抑癌活性丟失，而且本身具有癌基因的功能，表現出誘導惡性轉化的特征。因此，p53基因缺失或突變在腫瘤發病中起重要作用。在乳腺癌、淋巴瘤等腫瘤中可見野生型p53的等位基因缺失。
p16INK4a是CDK4/6激酶的抑制因子，由INK4a基因編碼。在許多惡性腫瘤（如黑色素瘤、前列腺瘤、胰腺癌等）中均發現有p16INK4a基因的純合缺失，p16INK4a蛋白功能的喪失，引起細胞生長失控，導致癌變。其他與一些腫瘤相關的抑癌基因如APC基因在結腸腫瘤、食道癌等存在等位基因雜合性丟失；NF1基因的遺傳突變在I型神經纖維瘤的發生發展中起重要作用；WT1基因的失活對Wilms腫瘤的發生非常重要；DCC基因則在結腸癌中存在缺失等。