將組合方法和同步合成相結合，同時創造出多種化合物的合成技術。其合成產物不是一二個單一的化合物，而是很多化合物，甚至可以多達上百萬個化合物，被稱為化合物庫。通過組合化學途徑獲得的化合物，由於使用瞭同一類型反應，通常具有一定的結構相關性。組合化學已成為新藥物、新材料發現和分子設計的重要工具。在藥物化學合成方面，組合化學方法可以按排序一次製造出上千種帶有表現其特性的化學附加物的新物質來，整組化合物可以根據某些生物靶來進行同步篩選，挑出其其中的有效化合物加以鑒定。再以這些有效化合物的化學結構作為起點，合成新的相關化合物用於試驗。在隨機篩選法中，任意一種新化合物表現出生物活性的機會是很小的，但具備同步制造和篩選能力之後，找到有價值的藥物的機會大大增加，從而加速藥物的發現和發展進度。
簡史 組合化學是20世紀90年代迅速發展起來的新的合成技術。1984年H.M.蓋森等發明的多針型方法最初被用於多肽的平行合成上。1993年S.H.德威特等設計的多針型同步合成裝置（見圖）是在一些玻璃管下端接上燒結玻璃砂制成的樹脂負載腔，內含樹脂作為反應的載體。在玻璃管上端加一矽橡膠墊，可以通過註射器加樣。玻璃管外裝有列管夾套，可用於需要加熱、回流、磁攪拌、超聲加速的有機反應。用這種裝置經過超聲和加熱合成瞭收率為4%～81%的40個不同的乙內酰脲衍生物以及收率為9%～63%的40個具有藥理活性的1,4–苯並二氮雜䓬衍生物。後來這一方法被用於有機化合物庫的建立。它是高效率的、可同時平行制備數百個化合物的自動合成儀的雛形。
多針同步合成系統裝置示意圖
1988年A.富爾卡等發明組分混分方法（見固相合成）。最初這種方法用來在一二天內合成百萬個以上的多肽，後來也成功用於化合物庫的建立。這是真正運用組合化學原則建立有機化合物庫的例子，所有被合成的物質都可以從選擇的原料單體上進行推測。這種組合混分方法背後的理論，即組合思想被證明是非常新穎的，它也影響瞭其他學科，如生物學和材料科學。使用自動合成技術獲得的單個化合物的化合物庫也是基於這種組合思想。
1990年由三個不同的研究小組獨立提出建立肽庫的生物學方法。這一方法也建立在組合原則的基礎上，能夠用來制備數以億計的肽序列，每個肽段連接在嗜菌體表衣蛋白的外端。隻有天然的L–氨基酸能夠作為單體被用來組成肽庫。現已有高效方法來測定生物活性序列。1991年S.P.福多爾通過光導向的、空間固定的平行化學合成在玻璃板的表面合成獲得約1 000個單個肽。關鍵的技術采用瞭光學“刻錄”原理。此法的特點是能夠得到任何單個肽的組合，效率非常高，而且玻璃板表面的某個點上是一個獨立的單一化合物。這是後來生物芯片制備的雛形。
1992年美國勞倫斯國傢實驗室的科學傢創立瞭無機化合物的組合化學合成方法，可以在一平方英寸的矽片上一次合成數以千計的化合物，快速而有效地從中篩選出具有特定功能的材料。
分類 組合合成通常有單個化合物的平行合成、混合物的組合合成兩類方法。更加精確一點，可以歸類為下述兩種合成方法：①合成化合物的數目可由一系列的連接步驟數計算出來，是一個穩定的梯度常數，這種平行合成方式可以用來合成不同系列的單一化合物。②合成的化合物數目隨連接步驟數的增加呈指數遞增，這樣的方法常被稱為真正意義上的組合化學。
組合化學獲得的化合物庫中的化合物數目具有一定的數學規律。例如對於多肽的合成，由20種天然氨基酸為構建單元，利用傳統的酰胺鍵的合成方法，二肽便有400(202)種組合，三肽則有8 000(203)種組合。依次類推，八肽將達到25 600 000 000(208)種組合，如果將它們逐一合成，要進行256億次單個實驗；但是采用組合化學的方法，隻要進行9次固定化和混合操作即可完成所有化合物的合成。由此，很容易看出組合化學方法的先進性。
推薦書目
特瑞德 N K. 組合化學. 許傢喜, 麻遠, 譯. 北京: 北京大學出版社, 1999.